70 lat tradycji. Inspirujemy Prowokujemy Dyskutujemy

Oddzielmy starzenie się od długowieczności

Można umrzeć na zawał, będąc w genialnej kondycji, ale można też mieć wszystkie objawy chorób wieku starczego i żyć niezwykle długo. Istotne jest to, by nie mylić długowieczności ze starzeniem, a robi to 90% naukowców.

Czym jest starzenie się z punktu widzenia biologii?
A.P.: Po pierwsze należy zaznaczyć, że czym innym jest starzenie się komórek, a czym innym starzenie całego organizmu. Starzenie komórek następuje stopniowo na skutek wielu czynników, np. przez reaktywne formy tlenu, które powstają w dużych ilościach w naszych komórkach i które atakują białka, lipidy, kwasy nukleinowe, powodując zmiany w komórce. Częściowo te zmiany mogą zostać naprawione przez komórkę, ale jeśli są daleko posunięte, wtedy komórka przestaje prawidłowo funkcjonować i ulega procesowi samodestrukcji, zwanemu apoptozą. W ten sposób w każdym z nas miliony komórek dziennie ulegają likwidacji. Później są one zastępowane przez nowe komórki zdolne do rozmnażania się i do różnicowania. Niestety z wiekiem mamy takich komórek coraz mniej, dlatego regeneracja naszego organizmu może zachodzić tylko do pewnego stopnia. Jeśli w danym organie zbyt dużo komórek się popsuło, zbyt mało jest w nim komórek czynnych, wtedy taki organ zaczyna oddziaływać negatywnie na inne części organizmu.

W procesie starzenia komórki wyróżnia się taki moment krytyczny, kiedy może ona albo ulec likwidacji, albo zmienić się w komórkę nowotworową. To zaś zależne jest od obecności m.in. białka p53, które w odpowiedzi na uszkodzenia komórki indukuje w niej apoptozę. Jeśli gen kodujący to białko jest zmutowany, komórka traci kontrolę nad procesami, które w niej zachodzą i łatwo ulega zrakowaceniu.
Natomiast starzenie się organizmu jest powiązane ze stanem komórek. Wszystkie tkanki i organy żyją dzięki swoim wyspecjalizowanym komórkom. Całość jest połączona różnymi rurami i kablami układów krwionośnego i nerwowego. Z tym, że te rury i kable też są złożone z komórek, więc jeśli w nich następują procesy degeneracyjne, wtedy cierpi cały organizm.

Także te dwa rodzaje starzenia są powiązane, ale nie należy mylić starzenia człowieka ze starzeniem jego komórek, które zachodzi przez całe życie już od niemowlęctwa.

T.B.: Chciałbym do tego dodać, że starzenie się komórek można podzielić na dwa typy. Istnieje wiele komórek zdolnych do podziału, z których powstają nowe komórki. Jednak większość komórek nerwowych czy komórek mięśnia sercowego to są komórki w ogóle niezdolne do rozmnażania. One, kiedy osiągną swoje ostateczne wymiary, stale wypełniają swoje funkcje. Te komórki nazywamy postmitotycznymi, czyli nie wchodzącymi w proces mitozy.

Proszę sobie wyobrazić, że istnieją duże grupy organizmów – np. owady – których postać dorosła jest zbudowana tylko z komórek somatycznych niezdolnych do podziału. W związku z tym, owady żyją bardzo krótko, bo wystarczy, że sprawność utraci określona liczba komórek, których nie ma jak zastąpić. Drugi rodzaj żywych organizmów to te, u których mamy i komórki postmitotyczne, i komórki, które potrafią się dzielić, czyli tworzyć nowe komórki tego samego typu – tak jest u ssaków i ptaków.

Są jeszcze komórki macierzyste…
Tak, u ptaków i ssaków występują też komórki macierzyste, które dopiero „podejmą decyzję” w jakie komórki się rozwiną – mogą stworzyć prawie każdy rodzaj komórek somatycznych. Mówimy o nich, że są niezróżnicowane, bo nie wiadomo, jakimi komórkami się później staną. Dzięki temu, że człowiek ma wszystkie te typy komórek – macierzyste, postmitotyczne i komórki zróżnicowane zdolne do podziałów – ma możliwość wypełniania powstających naturalnie ubytków.

Natomiast ciekawe jest to, że istnieją też organizmy, u których zdolność regeneracji jest jeszcze większa. Homar albo rak rzeczny potrafią nie tylko żyć bardzo długo – w oceanariach homary żyją kilkadziesiąt lat – ale umieją też odbudować duże fragmenty organizmu, np. odcięte odnóże. To oznacza, że nawet w postaci dorosłej, mają wciąż dostępny ogólny plan rozwojowy całego organizmu. Te organizmy z reguły rosną przez całe życie. U ssaków takie odtwarzanie dużych fragmentów ciała jest niemożliwe. Chcę przez to powiedzieć, że istnieją różne sposoby starzenia, bo organizmy zachowują różny potencjał regeneracyjny. Dla przykładu stułbia jest praktycznie nieśmiertelna, posiadając niewiarygodną wręcz zdolność do regeneracji.

Leonard Hayflick, który zasłynął odkryciem, że komórki mogą się dzielić ograniczaną liczbę razy, i który, według mnie, jest jednym z najmądrzejszych ludzi zajmujących się biologią komórki, napisał kiedyś następujące zdanie: „Entropia wyjaśnia starzenie, uwarunkowania genetyczne wyjaśniają długowieczność, a nieujednolicona terminologia uniemożliwia zrozumienie i jednego, i drugiego”. Hayflick twierdzi, że jeśli zapytamy tuzin gerontologów, to okaże się, że każdy inaczej pojmuje proces starzenia.

Jak to rozumieć, że entropia wyjaśnia starzenie?
T.B.: Entropia dotyczy układów zamkniętych. Entropia jest miarą nieuporządkowania, a najwyższą entropię mamy wtedy, kiedy układ zbliża się do osiągnięcia równowagi termodynamicznej. Po czym poznajemy np. czy góry są stare czy młode? Z wiekiem się spłaszczają, tak jak np. Sudety. W tym znaczeniu entropia tłumaczy, dlaczego jest tak, że „w proch się obrócisz”. Składniki żywego organizmu i struktury, które są z nich zbudowane, mają tendencję do degradacji, do rozpadu. A więc starzenie jest tym, o czym mówiliśmy wcześniej, mianowicie – akumulacją uszkodzeń.

Czy poza akumulacją uszkodzeń, funkcjonują jeszcze jakieś inne teorie tłumaczące proces starzenia się?
T.B.: Pod pojęciem uszkodzeń rozumiemy zwykle działanie czynnika zewnętrznego. Często jednak przyczyną powstawania nawet szkodliwego balastu jest to, że żaden mechanizm nie jest bezbłędny i dlatego z jakąś częstotliwością „wypuszczamy braki”, przypisywane uszkodzeniom. Bywa też, że pojawianie się negatywnych zjawisk pod koniec życia jest nieuniknioną konsekwencją przebiegu kluczowych procesów życiowych, których nie możemy w porę wyłączyć. Tak uważa Mikhail Blagosklonny, znakomity naukowiec-wizjoner. W swoich artykułach pisze też coś, co może szokować – że starzenie nie jest wynikiem żadnej akumulacji uszkodzeń, choć wszyscy uznają to za pewnik. Czy te dwie opinie się wykluczają? Wbrew pozorom, niekoniecznie. Musimy mieć w pamięci to, co twierdzi Hayflick, bo tutaj też mamy problem z terminologią: Blagosklonny zajmuje się tak naprawdę długowiecznością a nie starzeniem i prawdopodobnie ma rację, że uszkodzenia zwykle nie wpływają na długowieczność.
Tutaj musimy przejść do czegoś, co nie jest już w nauce tak oczywiste, choć wydaje mi się, że ostatecznie zostanie zaakceptowane: Hayflick postuluje, żeby odróżnić starzenie od chorób związanych z wiekiem. Ale nie dopowiedział jednej rzeczy – chorób, które zazwyczaj prowadzą do śmierci. Jednym ze sposobów badania procesu starzenia jest odnotowywanie wypadków śmierci, czyli wykreślanie tzw. krzywych przeżywalności. Jednak starzenie i śmierć nie muszą być powiązane, a jedynie zbieżne w czasie. Czyli starzenie się to jeden proces, a drugi to przyczyny, dla których umieramy, mające minimalny związek ze starzeniem. W tej kwestii Blagosklonny wydaje się mieć rację. Jedyny problem polega na tym, że używa słowa „starzenie” zamiast „długowieczność”. Mówi o ludziach o wolniejszym lub szybszym tempie starzenia (aging), po którym następuje etap pogorszenia (deterioration), podczas gdy bardziej uzasadnione byłoby mówienie o krótko- lub długowieczności, na które wpływ mają choroby występujące pod koniec życia.

A.P.: Medycyna ułatwia przywracanie choremu homeostazy, dostarcza różnych protez biochemicznych i mechanicznych. To wszystko może odsuwać moment śmierci, ale nie może powstrzymać procesu starzenia. Tak naprawdę rzadko ktoś umiera z powodu starzenia

Ale często mówi się, że ktoś umarł ze starości.
T.B.: Obecnie z powodu starzenia umierają ci, którzy dochodzą do górnej granicy dla gatunku, których wcześniej nic innego nie uśmierciło.

W pierwotnych społeczeństwach i wśród zwierząt żyjących na wolności starzenie częściej jest pierwotną przyczyną śmierci, gdyż narastająca z wiekiem głuchota, osłabiony węch czy wzrok czyniły stare osobniki bardziej podatnymi na urazy czy zabicie przez drapieżnika.

A.P.: I tu dochodzimy do pytania o to, czy jest możliwe wydłużanie życia człowieka i przesuwanie tej granicy.

Czym jest właściwie ta granica? Co wyznacza granicę życia dla gatunku?
T.B.: Gdybym to wiedział, dostałbym nagrodę Nobla. Natomiast wiemy na pewno, że kiedy pobieramy od osób stuletnich albo jeszcze nieco starszych komórki – chodzi o ten typ komórek zdolnych do podziału – okazuje się, że one nadal mogą się rozmnażać. Może ich jest mniej, są mniej wydajne, ale to pokazuje, że my nie umieramy dlatego, że nasze komórki już się nie dzielą, co postulują gerontolodzy zajmujący się drożdżami.

A.P.: Poza tym, trudno jest jednoznacznie powiedzieć, jaka jest granica, bo te granice są indywidualne. Najpierw naukowcy zastanawiali się, czy ludzie mają „geny starzenia” i raczej uważa się, że takich genów nie ma. Trzeba w ogóle zaznaczyć, że większość genów występujących u człowieka istnieje w różnych wariantach. To się nazywa polimorfizm. Ludzie mają różne warianty tego samego genu, z punktu widzenia ewolucyjnego równoważne i w normalnych warunkach nie podlegają one selekcji. Pani ma brązowe oczy, ja mam niebieskie…

T.B.: A ja mam dwubarwne.

A.P.: I prawdopodobnie mamy też bardzo dużą liczbę genów, które mają jakiś wpływ na długość życia. W zależności od tego, jaki wariant tego zestawu genów ma dana osoba, może ona żyć albo dłużej, albo krócej. A ponieważ sekwencjonowanie całego DNA (genomu) danej osoby staje się teraz rzeczą trywialnie prostą, to wkrótce będzie można porównywać genomy osób długo i krótko żyjących, choć oczywiście nie tych, którzy zmarli wpadając pod pociąg. W ten sposób będzie można znaleźć korelacje i warianty genów sprzyjające długowieczności.

Jednym z takich znanych już genów jest gen kodujący białko przenoszące cholesterol. Występuje on w dwóch wariantach – jeden z tych wariantów koreluje z długowiecznością, a drugi z krótkowiecznością. Zwiększa też niebezpieczeństwo wystąpienia choroby Alzheimera. Lista takich genów, o których wiemy, że mogą mieć wpływ na długowieczność będzie wzrastała. W związku z tym, żeby odpowiedzieć na pytanie, jaka jest górna granica długości ludzkiego życia, trzeba byłoby wiedzieć, które z tych wariantów genów mają jaki wpływ na długowieczność, zebrać te korzystne warianty w jednym człowieku i zobaczyć, ile będzie żył. Ale to wymagało by zabiegów hodowlanych, u człowieka nazywanych eugeniką.

T.B.: Ale nie możemy też mówić, że nie da się ocenić maksymalnej długości życia, bo na podstawie choćby metryk wiemy, że u człowieka to jest około 120 lat. Taki wiek możemy osiągnąć przy optymalnej kombinacji genów, trybu życia i środowiska, w którym żyjemy.
Wydaje mi się też, że granicę maksymalnej długości życia, poza omawianymi uwarunkowaniami genetycznymi, wyznacza długość życia komórek postmitotycznych, które nie ulegają podziałom i nie są zastępowane przez nowe komórki.

A.P.: To też jest różnica o charakterze genetycznym – nie u wszystkich te komórki będą żyły tak samo.

T.B.: W każdym razie, jeżeli uważamy, że możemy mierzyć starzenie długością życia, to jesteśmy w absolutnym błędzie, bo można umrzeć na zawał, będąc w genialnej wręcz kondycji, a można żyć w stanie trzęsącego się staruszka, mieć wszystkie objawy chorób wieku starczego i żyć niezwykle długo. W związku z czym istotne jest to, by nie mylić długowieczności ze starzeniem, a to robi 90% naukowców. Hayflick ma rację – oddzielmy starzenie od długowieczności.

Ludzie umierają w większości przez choroby, ale kiedy mówimy o ludziach, którzy żyją w dobrym zdrowiu i dożywają do tej górnej granicy dla gatunku ludzkiego, dlaczego właściwie wtedy umierają? Co się dzieje w ich organizmie?
T.B.: Żaden solidny lekarz nie powie, że ktoś umarł ze starości. Istnieje zawsze jakaś bezpośrednia przyczyna śmierci. Można zadać pytanie, czy starzenie jest przyczyną chorób, na które umieramy, czy nie. Na to pytanie jednak dość trudno odpowiedzieć.

A.P.: Chyba jest. A na pewno jest przyczyną niektórych.

T.B.: Tak, ale bezpośrednia przyczyna śmierci leży w chorobach, które są związane z tym, że jesteśmy organizmami wielokomórkowymi, tkankowymi. Można powiedzieć, że jednokomórkowiec to taki nowotwór, on się rozmnaża, gdy tylko może. W przypadku organizmu ludzkiego, aby on mógł żyć, wszystkie komórki muszą się podporządkować określonym dla tego organizmu regułom. Jeśli rozmnażają się w sposób niekontrolowany, wtedy powstają guzy nowotworowe. Jeśli pojawiają się błędy w różnicowaniu i zamiast tworzyć np. czerwoną krwinkę, tworzą się jakieś pośrednie formy, zapadamy na białaczkę. Czy to ma jakikolwiek związek z drożdżami, organizmami jednokomórkowymi często stosowanymi jako obiekt badań gerontologicznych? Nie ma! Popatrzmy na inne choroby, na które umieramy: zawały, wszelkiego rodzaju choroby naczyniowe, powikłania cukrzycowe, problemy nerkowe, czyli ogólnie rzecz ujmując – zaburzenia środowiska wewnętrznego. Tego nie da się wytłumaczyć, opisując starzenie na poziomie komórki i to organizmu jednokomórkowego zdolnego do samodzielnego życia.

A.P.: Wpływ na długość życia ma też jego intensywność i jego jakość . Można oczywiście próbować jakoś planować ludziom maksymalnie zdrowy tryb życia i optymalne środowisko, ale czy byłoby to życie ciekaw i wartościowe?

T.B.: Myślę, że powinniśmy na razie dać sobie spokój z wydłużaniem życia. To jest mrzonka. Ideałem byłoby, gdyby człowiek dożywał zakodowanego dla siebie czasu w optymalnej kondycji fizycznej i mentalnej. Od Nabuchodonozora ludzie marzyli o nieśmiertelności. Ja nie marzę.

Ale nawet nie uciekając się do żadnych sztuczek, człowiek może liczyć na coraz dłuższe życie – z każdym rokiem wzrasta oczekiwana długość życia.
T.B.: To dzięki postępowi w medycynie, dobremu wyżywieniu, profilaktyce, służbie zdrowia.

A.P.: Sądzę, że dzisiaj obserwowane w krajach zamożnych wydłużanie życia znowu zwolni. Wystarczy przyjrzeć się młodym ludziom – niezdrowe odżywianie, brak ruchu, używki, mało odpoczynku, dużo stresu. Ośmiogodzinny dzień pracy – zdobycz początków XX w. idzie w niepamięć. Różne „protezy” dostarczane przez medycynę będą mogły niektórym przedłużyć życie. Czy jednak jego jakość nie będzie zwiększać liczby zwolenników eutanazji?

Dużo mówiliśmy o uwarunkowaniach genetycznych. Co w praktyce dało nam odczytanie genomu człowieka? Do czego może się przydać ta wiedza?
T.B.: Angelina Jolie pokazała niedawno, jak można taką wiedzę wykorzystać, poddając się profilaktycznej mastektomii po wykryciu mutacji genetycznej, która podwyższa ryzyko raka piersi.

A.P.: Ta wiedza można być potrzeba do różnych celów. Istnieją geny, które warunkują skłonność do danej choroby, a może to być choroba jednocześnie uwarunkowana środowiskowo. Np. mutacje w jednym z genów prowadzą do choroby zwanej fenyloketonurią polegającej na niemożności rozkładu aminokwasu fenyloalaniny. Jeżeli się ją wcześnie wykryje i zastosuje odpowiednią dietę bez tego aminokwasu, wtedy takie dziecko może długo żyć bez większych objawów. Ale są inne zmutowane geny, w przypadku których nie dziedziczymy samej choroby, ale skłonność do niej. Jeżeli wiemy, że kobieta ma mutację w określonym genie zwiększającą ryzyko raka piersi, wtedy ta kobieta może być pod lepszą opieką medyczną, w sytuacji koniecznej przejść mastektomię. Czasem stosuje się ją profilaktycznie.
Podobnych mutacji i wariantów genów, przez które mamy skłonność do danej choroby jest dużo. W tej chwili wyróżnia się około 5 tys. chorób genetycznych. Możemy dziedziczyć te choroby albo skłonności do nich. Poznanie własnego genomu może pomóc uniknąć choroby, albo kiedy już ją mamy, lepiej sobie z nią radzić. Taka wiedza może też wpływać na decyzje prokreacyjne rodziców. Moim zdaniem odpowiedzialność rodzicielska powinna zaczynać się jeszcze przed poczęciem dziecka.

Czy odczytanie ludzkiego genomu poszerza także możliwości terapeutyczne? Na czym mogłyby polegać terapie genowe?
A.P.: Terapia genowa to termin, który słyszymy już od 20 lat i to prawda, że na początku wywoływał wielki entuzjazm. Uważano, że będzie można naprawiać uszkodzone geny w komórkach. Dziś wiadomo, że takie metody byłby wyjątkowo skomplikowane. Trzeba tu brać pod uwagę kilka rzeczy. Po pierwsze, nie jest tak, że cały genom działa jednakowo we wszystkich tkankach. Inne zestawy genów są potrzebne w oku, a inne w wątrobie. Drugi ważny aspekt dotyczy tego, że działanie genów jest regulowane rozwojowo. Niektóre geny działają bardzo intensywnie w okresie rozwoju płodowego, kiedy potrzebne jest szybkie namnażanie komórek. Następnie te geny są wyciszane. Jeśli aktywują się na późniejszym etapie, prowadzą do postawania nowotworów. Panowanie nad zróżnicowaną ekspresją genów na różnych typach komórek i na różnych etapach rozwoju organizmu byłoby więc niezwykle trudne, choć cały czas pojawiają się próby opracowania tego typu terapii.

Obecnie pokłada się nadzieję w terapii polegającej na regulowaniu syntezy i funkcjonowania cząsteczek mRNA, które są specyficznymi pośrednikami między genami, a kodowanymi przez nie białkami. To z udziałem tych cząsteczek „przekłada się” sekwencję nukleotydów w kwasie nukleinowym na sekwencję aminokwasów w łańcuchu białkowym. Syntezę mRNA z określonych genów udaje się czasem hamować tzw. antysensownym RNA, które blokuje matrycę DNA. Takie podejście jest jednak bardzo skomplikowane i może być stosowane wtedy, gdy synteza określonego białka jest szkodliwa dla organizmu.

T.B.: Inny kierunek, który może być w tym kontekście interesujący to są mikroRNA.

A.P.: To prawda. MikroRNA to szczególny rodzaj cząsteczek RNA, które nie są matrycami dla syntezy białka, natomiast kontrolują ekspresję określonych genów przez wpływ na stabilność i funkcjonowanie tworzonych na tych genach cząsteczek mRNA. Takie mikroRNA są niewielkie, zbudowane z sekwencji około 20 nukleotydów o określonej sekwencji. Można je syntetyzować w laboratorium i podawać pacjentom. Ich cząsteczki będą działały tylko na ekspresję tych genów, które funkcjonują w danej w danej tkance.

Kiedy zbadano nasz genom, okazywało się, że tylko około 3% DNA stanowią geny koduje białka. Duża część genomu wydawała się nieistotna – nazywano je „śmieciowym DNA”. Dopiero po jakimś czasie okazało się, że cała masa tego pozornie nieistotnego DNA koduje ogromną liczbę cząsteczek mikroRNA odpowiedzialnych za regulację syntezy poszczególnych białek.

T.B: Tych cząsteczek nie dało się wcześniej wykryć, ponieważ stosowane techniki były nastawione na badanie dłuższych cząsteczek RNA. Teraz wiemy o mikroRNA coraz więcej i wydaje się, że można będzie tę wiedzę wykorzystać w planowaniu nowych metod terapii. Ponad 400 chorób człowieka ma związek z funkcjonowaniem mikroRNA, w tym zjawisko metastazy.

Pozwolę sobie podać przykład, który pokazuje, jak może działać takie mikroRNA. Znany jest gatunek ślimaka, który żyje pod wodą na skałach klifów. Ten ślimak, żeby się rozmnażać, musi wymieszać jaja ze śliną w otworze gębowym i wypluć mocno by przykleiły się one do skały. Jeśli się to nie uda, jaja spadną głęboko do wody i giną z braku pokarmu. Okazuje się, że to charakterystyczne zachowanie ślimaka zależy właśnie od mikroRNA. Jego mutacja sprawia, że ślimak traci umiejętność umieszczania jaj na skale.
Ponieważ te krótkie cząsteczki zdają się decydować również o naszym rozwoju osobniczym, to w związku z tym, że proces starzenia się jest jakąś kontynuacją programu rozwojowego, być może okaże się, że nasze życie zależy w dużo większym stopniu od mikroRNA, niż sądzimy. Również nasza długowieczność. Może dopiero wtedy zrozumiemy, czemu mysz żyje krótko, a my żyjemy długo, mimo że i ona, i my jesteśmy ssakami.

Czyli pozostaje uzbroić się w cierpliwość i czekać na jeszcze dokładniejsze opracowanie informacji zapisanych w genach?
A.P: Współczesna biologia zaczyna być nieco nudna, bo jej rozwój opiera się teraz w dużej mierze na „przerobie” materiału biologicznego, a nie na weryfikacji hipotez. Trzeba gen po genie opisać, zbadać co robi białko kodowane przez ten gen, z jakim białkiem ono współpracuje itd. Wszystko to jest bardzo ważne. W ciągu ostatnich 50 lat rozwój naszej wiedzy w tej dziedzinie był niesamowity. Ogromną rolę zaczyna odgrywać bioinformatyka, która umożliwia porządkowanie wielkiej liczby danych, co pozwala na wyciągnięcie z nich istotnych informacji.

Ale zdaje się, żeśmy Pani nie natchnęli entuzjazmem do wydłużania życia.

T.B.: Taki entuzjazm zresztą nie miałby większego sensu.

_

TOMASZ BILIŃSKI – prof. dr hab., biolog, pracował w Katedrze Biochemii i Biologii Komórki na Uniwersytecie Rzeszowskim. Autor publikacji z zakresu biologii drożdży. Od 10 lat zajmuje się gerontologią eksperymentalną i bada proces starzenia się drożdży

ANDRZEJ PASZEWSKI – prof. dr hab., biolog, genetyk, zajmuje się genetyczną regulacją metabolizmu, pracuje w Instytucie Biochemii i Biofizyki PAN, publicysta. Jego teksty ukazywały się m.in. w „Więzi”, „Rzeczpospolitej”, „Znaku”, „Gazecie Wyborczej”

 
 

Dołącz do nas!

Prenumeratorzy zyskują więcej.

Zobacz ofertę!

Prenumerata